系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，尚无治愈方法，仅能缓解病情。治疗原则为积极控制狼疮活动、改善和阻止脏器损害。目前临床上常用的SLE治疗手段是糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。来自中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的数据显示，我国84.13%的SLE患者正在使用激素治疗，其中部分患者用于维持治疗的激素剂量偏大，不良反应也随着剂量增加而增多，我国仅有0.76%的SLE患者能够达到无药物治疗疾病完全缓解。因此，SLE的发病机理和各类创新药物/疗法亟需被阐述。
图一：SLE创新药物分类
SLE药物研发的创新之路，需要大量免疫学理论的铺垫和支撑。先天性和适应性免疫系统均在SLE的发病机理中起作用。具体包括抗核抗体组成的免疫复合物、树突状细胞和自身反应性T细胞的激活，以及活化的B细胞分泌的多种自身抗体的过度产生。
一、先天免疫和SLE药物研发
I型干扰素(IFN-I，主要包括IFNα、β等)是一组非常重要的细胞因子。60%~80%的系统性红斑狼疮患者存在IFN-I高表达特征，而且IFN-I浓度与SLE患者疾病活动指数（SLEDAI）评分呈正相关。IFN-I由先天免疫细胞产生，可在适应性免疫过程中发挥作用，此外，IFN-I也可通过代谢重编程促进CD8+T细胞的死亡，并促进SLE的发病[2]。
图二：Ⅰ型干扰素（IFN-I）的产生和信号通路[3]
1、阿尼鲁单抗治疗在中国开展SLE临床III期试验
阿尼鲁单抗（Anifrolumab）与I型干扰素受体的亚基1（IFNAR1）相结合，进而拮抗IFN-I。临床数据显示，阿尼鲁单抗治疗可以有效降低红斑狼疮患者疾病的严重程度。阿尼鲁单抗于2021年7月在美国上市，获批适应症为成人中重度SLE。该药物目前也在中国开展SLE临床III期试验。
2、Toll样受体治疗国内进行二期临床试验
Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一种模式识别受体，在先天免疫应答中起着关键作用，同时也是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁。TLRs依靠NF-κB和IRFs (interferon-regulatory factors) 两条通路激活下游信号，诱导细胞因子和IFN-I的产生。目前研发进度较快的TLR 7/8抑制剂是默克的enpatoran，该药物正在国内进行二期临床试验。
二、适应性免疫和SLE药物研发
来自SLE患者的T细胞已被证明在体内被激活，并为自身反应性B细胞提供帮助。当前阶段，针对适应性免疫系统的SLE治疗策略中，靶向B细胞的治疗策略更受关注。B细胞和浆细胞（效应B细胞）在SLE发病机制中发挥重要作用，除了分泌自身抗体之外，B细胞还分泌促进炎症的细胞因子。自身抗体的过度产生导致炎症级联反应，最终导致患者器官损伤。
图三：B细胞的成熟和活化[4]
靶向B细胞的治疗策略包括直接杀死B细胞、调节B细胞功能、抑制B细胞生长和存活必需的分子、加速自身抗体清除等。全球首 个SLE靶向生物制剂贝利尤单抗是针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS或BAFF）的特异性抑制剂，与血清中的可溶性BLyS有较高的亲和力，进而阻断BLyS与B细胞上的受体结合，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗SLE的目的。贝利尤单抗于2019年在国内获批上市，打破了国内SLE领域60多年来没有新药的空白。B细胞和浆细胞（效应B细胞）在SLE发病机制中发挥重要作用，靶向B细胞的治疗靶点还包括CD19、CD20、CD40等。
三、CAR-T细胞治疗SLE研发
CAR-T细胞治疗在肿瘤领域已经取得显著成效，但在自身免疫病治疗中还处于早期研发阶段。2022年9月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学（FAU）的 Georg Schett 教授团队在《Nature Medicine》期刊发表了题为：Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus 的研究论文。研究报告了5名难治性SLE患者经CAR-T治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解[5]。2022年11月23日，CAR-T之父Carl H.June 在《Cell》上发表评论文章，对此研究成果表示赞许。希望在不久的将来，CAR-T细胞治疗可以投入临床，使SLE患者受益。
图四：Anti-CD19 CAR-T治疗SLE的技术流程[6]
SLE发病机制复杂，药物研发难度大，临床需求远未被满足。我们相信随着不断的科研积累和技术突破，将会有更多SLE创新药物/疗法的出现。
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SLE创新药物研发小鼠模型推荐 | |
B6-Trex1-KO小鼠 | B6-hBAFF小鼠 |
l 3′-5′DNA核酸外切酶（TREX1）敲除小鼠，双链DNA降解障碍，Anti-dsDNA水平高，刺激IFN-I表达。 l 适用于先天免疫介导的SLE研究。 | l 人源B细胞激活因子（BAFF）转入B6小鼠基因组，BAFF高表达，Anti-dsDNA水平和B细胞数量显著升高。 l 适用于B细胞介导的SLE研究。 |
降植烷（Pristane）诱导SLE | 诱导免疫重建模型 |
l 引起炎症，增强免疫反应。 l 可配合使用基因人源化小鼠进行诱导，评价靶点特异性药物。 | l 免疫缺陷小鼠重建人源免疫系统。 l 可用于评价CAR-T细胞疗法。 |
参考文献：
[1] 《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》
[2] Buang, N., Tapeng, L., Gray, V. et al. Type I interferons affect the metabolic fitness of CD8+ T cells from patients with systemic lupus erythematosus. Nat Commun. 2021 Mar 31;12(1):1980.
[3] Rönnblom L, Pascual V. The innate immune system in SLE: type I interferons and dendritic cells. Lupus. 2008 May;17(5):394-9.
[4] Parodis I, Stockfelt M, Sjöwall C. B Cell Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: From Rationale to Clinical Practice. Front Med (Lausanne). 2020 Jul 9;7:316
[5] Schett G, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-2132
[6] Jin X, Han Y, Wang JQ, Lu L. CAR-T cell therapy: new hope for systemic lupus erythematosus patients. Cell Mol Immunol. 2021 Dec;18(12):2581-2582.
