随着生活水平的提高，人们饮食结构的改变，高脂血症( hyperlipidemia，HLP) 发病率越来越高，HLP 严重危害着人类的身体健康，因为长期血脂过高会引发机体代谢紊乱，进而产生动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死等心脑血管疾病。因此，对高脂血症的预防和相关治疗药物开发尤为重要。
PCSK9是一种已知的分泌因子，可负向调节细胞膜上LDLR的表达水平。PCSK9主要在肝组织中表达。分泌的PCSK9与LDLR结合，在溶酶体的作用下降解。对人类PCSK9基因的研究表明，PCSK9功能获得性突变与家族性高脂血症有关，PCSK9功能丧失性突变的LDL-C水平比普通人低15%～28%。因此，PCSK9是胆固醇代谢途径中的重要调节因子。抑制PCSK9表达水平或活性可以显着降低“坏”LDL-C 的水平。因此，PCSK9是开发抗高脂血症药物的有效靶点。
1. 研究概览
图1. B6-hPCSK9-UTR小鼠研究概览。B6-hPCSK9-UTR小鼠可通过喂食高胆固醇饮食而发生高脂血症。
2. hPCSK9人源化模型基础验证
（1）hPCSK9 mRNA与mPCSK9 mRNA检测
图2. 5周龄人源化B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中仅高表达人源PCSK9 mRNA而不表达鼠源PCSK9 mRNA。数据以Mean±SD展示，n=2。
（2）hPCSK9蛋白检测
图3. 5周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中表达人源PCSK9蛋白，而C57BL/6J小鼠中没有表达人源PCSK9蛋白表达。
（3）肝脏LDLR检测
图4. 5周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中LDLR蛋白的表达水平高于C57BL/6J小鼠。
（4）血液LDL-C水平检测
图5. 6周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠血液中LDL-C水平略低于野生型C57BL/6J小鼠。数据以Mean±SD展示，n=28~33。****, p<0.0001 by unpaired t test.
3. hPCSK9人源化模型药效验证
（1）基于B6-hPCSK9-UTR人源化小鼠的小核酸药物药效验证
图6. 单次皮下注射Inclisiran（3mpk）可显著降低常规饮食喂养的B6-hPCSK9-UTR小鼠的血浆hPCSK9水平。
图7. 单次皮下注射Inclisiran（6mpk）可显著降低西方饮食喂养的B6-hPCSK9-UTR小鼠的血浆LDL-C水平。
