案例：PD1/PDL1药物评价模型

背景介绍：

抗PD-1/PD-L1抗体的开发成为近来肿瘤免疫治疗的热点。针对共同抑制免疫检查点的单克隆抗体在几项恶性肿瘤中已经表现出了显著的抗肿瘤活性,并延长了病人的生存期，抗PD-1/PD-L1抗体药物也因此被写入了肿瘤临床指南，并在多种癌种治疗中推荐一线使用。

挑战因素：

1、 PD1/PDL1人鼠同源性存在差异，人源抗体在小鼠体内药效不理想，无法真实反应抗体药效。

同源肿瘤模型

在野生型小鼠结肠癌模型中，无论是C57BL/6J或BALB/c背景小鼠上，Anti-mPD1 表现出显著的抗肿瘤药效。

靶点人源化小鼠：

由于人鼠PD1蛋白存在差异，因此部分PD1为靶点的大分子抗体无法在小鼠体内表现出抗肿瘤药效，因此需要将PD1靶点人源化。

在C57BL/6J背景靶点人源化小鼠（B6-PD1,B6-PDL1 B6-PD1/hPDL1）以及BALB/c背景靶点人源化小鼠（BALB/c-PD1, BALB/c-PDL1 BALB/c-PD1/hPDL1）上，Keytruda，Opdivo, 以及Tecentriq均表现出显著的抗肿瘤药效。

靶点人源化细胞系匹配对应靶点人源化小鼠。

在B6小鼠接种MC38细胞系，B6-hPDL1小鼠接种MC38细胞系，B6小鼠接种MC38-hPDL1细胞系，以及B6-hPDL1小鼠接种MC38-hPDL1细胞系模型中，分别评价Tecentriq及Imfinzi药效功能，结果如下图所示：Tecentriq在4个模型中均表现出显著抗肿瘤药效，Imfinzi在B6-hPDL1小鼠接种MC38-hPDL1细胞系模型中表现出显著药效，在B6-hPDL1小鼠接种MC38细胞系及B6小鼠接种MC38-hPDL1细胞系中表现出部分药效；在B6小鼠接种MC38细胞系模型中完全无效。

由于PDL1不仅表达在肿瘤细胞上，在其他免疫细胞，抗原提呈细胞及基质细胞中也有表达。Tecentriq为人鼠共识别PDL1抗体，Imfinzi仅能识别人PDL1靶点。Tecnetriq对hPDL1及mPDL1均有阻断效果，而Imfinzi仅能与hPDL1结合，无法抑制mPDL1与mPD1结合活性，仅能阻断hPDL1与mPD1相互结合，从而发挥药效。仅阻断肿瘤细胞或免疫细胞中的PDL1与PD1结合，无法完全使T细胞解除抑制而发挥出全部的抗肿瘤药效，表现出肿瘤仍可以缓慢生长。因此PDL1靶点药效评价，需要靶点人源化细胞系匹配对应靶点人源化小鼠。

由于PDL1不仅表达在肿瘤细胞上，在其他免疫细胞如抗原提呈细胞及基质细胞中也有表达。Tecentriq为人鼠共识别PDL1抗体，Imfinzi仅能识别人PDL1靶点。Tecnetriq对hPDL1及mPDL1均有阻断效果，而Imfinzi仅能与hPDL1结合，无法抑制mPDL1与mPD1结合活性，仅能阻断hPDL1与mPD1相互结合，从而发挥药效。仅阻断肿瘤细胞或免疫细胞中的PDL1与PD1结合，无法完全使T细胞解除抑制而发挥出全部的抗肿瘤药效，表现出肿瘤仍可以缓慢生长。因此PDL1靶点药效评价，需要靶点人源化细胞系匹配对应靶点人源化小鼠。

免疫系统人源化模型：

在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌等细胞系模型中，检测Anti-PD1/PDL1阳性药药效数据。具体数据如下图所示：在PBMC-NCG模型中，Tecentriq在MDA-MB-231及RKO模型中均表现出显著肿瘤抑制效果；Keytruda及Tecentriq在A375黑色素瘤中，表现出一定的肿瘤抑制效果。

在NCG二代衍生品系的HSC重建模型HSC-NCG-IL15中，评价Anti-PD1/PDL1药效，结果如下图所示：Tecentriq在肺癌细胞系HCC827, NCI-H1975及结肠癌细胞系RKO表现出较为显著抗肿瘤药效效果。

两个模型比较如下表，分别从免疫系统，免疫细胞以及细胞系三个方面对两种模型比较，两种模型各具自己的优缺点。如何选择合适的模型，需要以药物的机制出发，参考类似药物药效结果来综合评估。

 以药物的机制出发，参考类似药物药效结果来综合评估。