硬皮病即系统性硬化症（SSc），是一种以皮肤炎性、变性、增厚和纤维化进而硬化和萎缩为特征的弥漫性结缔组织疾病。可累及多器官系统的损害，包括心脏、肺、皮肤、肾脏等。皮肤的硬化是此疾病最典型的表现之一。目前系统性硬化症在中国的发病率不断升高，其每年新发病例14.1/100万，中国患病率约10/10万。由于其复杂性，SSc的分子基础尚未完全了解，且SSc目前缺乏行之有效的治疗方案，是预后最差的风湿类疾病。每年的6月29日为世界硬皮病日，旨在提高公众对硬皮病的认识。

目前SSc的常规治疗手段仍为糖皮质激素合并应用一些免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等，对于合并间质性肺炎的患者也常试用吡菲尼酮、尼达尼布等抗纤维化用药。部分患者也可使用利妥昔单抗治疗。总体来看，目前常规应用的药物疗效较差，只能一定程度上控制疾病症状，无法逆转已产生的器官纤维化病变，并且预后不良，因此，对于SSc新疗法的开发刻不容缓。

研究认为，B细胞在SSc的发病机制至关重要，B细胞可以分泌大量自身抗体，并促进促炎或促纤维化细胞因子的分泌（尤其是IL-6），从而与其他SSc相关的细胞如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等相互作用，导致细胞外基质沉积，最终导致皮肤、肌肉及身体内部器官的纤维化。基于此，目前B细胞耗竭疗法如CAR-T等已成为SSc新型靶向药物开发的重要方向。德国Schett等人首次使用抗CD19的CAR-T疗法治疗了严重难治性SSc患者^[1]，通过治疗，患者心脏、关节和皮肤表现可以得到快速改善，且血清学结果亦提示了病情的好转，这提示了B细胞介导的自身免疫在SSc中的核心作用，首次证明了靶向CD19的CAR T细胞治疗可能对重度SSc有效，为重度SSc的治疗提供了宝贵的临床经验。

新疗法的开发离不开动物模型的应用，集萃南宫28ng使用博来霉素(BLM)作为SSc模型的诱导剂，利用多背景小鼠进行模型构建（BALB/C、B6、HSC-NCG-IL15），可引起小鼠皮肤硬化并出现肺纤维化，这一模型可以再现SSc患者的主要临床表现,可作为不同类型药物临床前评价小鼠模型使用。

基于BALB/C小鼠SSc模型部分表型数据

反复注射BLM不仅引起小鼠皮肤硬化，而且引起肺纤维化

BLM组小鼠α-SMA蛋白(纤维化标志物)表达水平显著升高

BLM诱导SSc小鼠模型引发免疫反应

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参考文献

[1] Bergmann C, Müller F, Distler JHW, et al. Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR T cells [published online ahead of print, 2023 May 5]. Ann Rheum Dis. 2023;ard-2023-223952. doi:10.1136/ard-2023-223952