为了纪念已故的地中海贫血患者及其他血红蛋白病患者，国际地贫联盟从1994年起将每年的5月8日定为世界地贫日。2024年5月8日是第31个“世界地贫日”，今年的主题是“关注地贫，筛诊治并重”，旨在倡导科学防控地中海贫血，引导注重地贫筛查、产前诊断和遗传咨询，促进地贫患者早诊早治和规范健康管理。
“地贫”的全称叫做地中海贫血，由于这种疾病早期常见于地中海地区人群而得名，是一种单基因遗传血液病，在我国高发于南方地区。地中海贫血主要分为α，β，γ，δ，δβ共5种类型，临床上以α-地中海贫血和β-地中海贫血最为常见。根据病情轻重的不同，可分为轻型、中间型和重型；近年来根据临床上的输血程度又分为输血依赖型地贫（TDT）和非输血依赖型地贫（NTDT)[1]。其发病机制是由于人体造血所需的珠蛋白基因缺陷，导致血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，从而引起的遗传性溶血性疾病。中国地中海贫血蓝皮书（2015）调查数据显示，中国内地地贫基因携带者约有3000万人，重型和中间型地贫患者人数在30万人左右[2]。
目前，轻型α-地中海贫血或β-地中海贫血患者无需治疗，中、重型地中海贫血患者临床上只能通过输血（联合或不联合祛铁治疗）、脾切除、造血干细胞移植等常规手段进行治疗，其中，异体造血干细胞移植可以达到治愈性治疗目的，但由于存在移植物抗宿主病(GVHD)、不良免疫反应等局限性导致该方法无法广泛应用。随着科学技术的不断进步，细胞基因疗法在地中海贫血治疗方面取得了较大的进展。以造血干细胞基因疗法为例，通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行修饰后回输到患者体内，具有靶向性强、安全性高、一次治疗终身治愈等优势。2019年5月，蓝鸟生物的Zynteglo于在欧盟获得有条件批准，成为全球首 个治疗TDT的基因疗法。Zynteglo将改良后的β珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，使它们能够产生正常至接近正常水平的血红蛋白，从而消除或显著减少输血需求。国内目前有邦耀生物、本导基因、正序生物等多家公司致力于此方向的研究。2024年4月2日，上海正序生物自主研发的针对β-地中海贫血症的碱基编辑药物“CS-101注射液”成功获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可。这是中国首 个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法。通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底治愈β-地中海贫血症的目的[3]。
基于现有的药物开发背景，集萃南宫28ng自主研发了NCG-X小鼠模型用于地中海贫血研究。NCG-X小鼠以NCG重度免疫缺陷鼠为背景鼠，利用基因编辑技术在c-Kit基因中引入了W41点突变。该品系具有T/B/NK细胞免疫缺陷以及造血干细胞功能抑制的特点，同时，无需接受辐射即可接受人造血干细胞移植，重建T细胞、B细胞、红系细胞，并且相较于其他模型，能够重建出更高水平的红系细胞，是一种良好的人类造血干细胞移植和研究地贫的模型。目前流行的基因疗法需要恢复患者造血干细胞分化正常红细胞的能力，所以从药效评估及安全性评价角度来看，适合红系重建的免疫缺陷小鼠是更好的选择。目前，NCG-X模型在工业界和学术界都得到了广泛认可，已助力国内知名基因药物创新企业瑞风生物、康霖生物、中吉制药等多家生物医药企业的β-地中海贫血细胞/基因治疗药物获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。
图1 NCG-X小鼠人HSC重建检测
NCG-X小鼠与辐照后的NCG小鼠相比，NCG-X小鼠不需要辐照即可高效重建人免疫系统，其水平与受辐射的HSC-NCG小鼠相当，且hCD45+重建后比例增加。
图2 huHSC-NCG-X可提高重建后人的红细胞水平（骨髓）
与NCG小鼠（经辐照）相比，NCG-X在HSC重建后骨髓红系细胞和人源白细胞的比例显著上升。
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参考文献：
[1] Lai YR. [How I treat thalassemia]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018 Nov 14;39(11):892-894.
[2] 中国地中海贫血蓝皮书(2015)
[3] 临床进展 | 正序生物CS-101注射液药物国内IND获批！
