机体的胆固醇稳态由各种组织器官协调，从而维持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成以及胆汁清除、排泄之间的平衡。血液中胆固醇水平的升高，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高会促进动脉粥样硬化的发生发展，是导致心血管疾病（CVD）的一个重要危险因素。而降低胆固醇是预防和治疗心血管疾病的主要手段。现有的降胆固醇药物主要包括他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂等，虽然都能不同程度降低血脂，但也存在一定的副作用和局限性。因此，寻找高效、低成本的新型降胆固醇靶点仍然是一项重点工作。
2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队合作，在Cell杂志发表题为A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的文章。该研究首次发现并命名了一种肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其能够响应胆固醇吸收，并与GPR146（一种孤儿G蛋白偶联受体）结合，通过抑制PKA信号通路发挥拮抗下游信号的作用，从而抑制肝脏中srebp2控制的胆固醇合成。这项研究为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病的治疗提供了潜在靶点。
为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者对禁食16小时后喂食普通饲料（RD）或西方饲料（WD）1小时的小鼠血浆蛋白进行了分析，发现WD喂养后在23 kDa左右出现了增强的条带。通过质谱（MS）测序分析，该条带蛋白被鉴定为未知的人类蛋白C7orf50的同源物。基于该蛋白在胆固醇合成中的抑制作用，研究者将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。
通过组织表达分析发现Cholesin在肠道中高表达，于是研究者构建了肠道特异性敲除cholesin（IKO）的小鼠。研究发现，相比野生对照小鼠，cholesin IKO小鼠基本不再响应西方饮食喂养或胆固醇补充刺激下的cholesin分泌，表明Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。进一步研究发现Cholesin主要在肠细胞中表达，其分泌受到npc1l1介导的胆固醇吸收的影响。
cholesin IKO小鼠对饮食或胆固醇刺激诱导的cholesin分泌基本无响应
为了阐明Cholesin和血浆胆固醇水平之间的相关性，研究人员对600例临床样本的Cholesin和胆固醇进行了检测。结果发现血浆Cholesin与总胆固醇（TC）水平和LDL-C水平呈负相关。接下来，对已鉴定的两个SNP是否影响血浆Cholesin和胆固醇水平进行了分析。研究证实含有rs1007765的CRE2片段，增加了Cholesin的表达，而Cholesin可能降低了人类血浆胆固醇水平。
CRE2增加了Cholesin的表达
紧接着，研究者使用cholesin IKO小鼠进一步探究了Cholesin在胆固醇代谢中的作用。研究结果显示，相比野生对照，cholesin IKO小鼠无论常规饮食还是西方饮食血浆胆固醇水平均显著升高（20%），且肝脏胆固醇含量也显著增加。通过快速蛋白液相色谱（FPLC）分析也发现Cholesin IKO小鼠的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）均升高。这些变化主要由肝脏胆固醇合成和VLDL分泌增加导致。
cholesin缺乏可提高肝脏胆固醇合成和VLDL分泌
通过慢病毒文库筛选和测序分析，研究者鉴定出的第 一个候选基因GPR146，并通过体外和体内试验揭示了GPR146是cholesin的受体。进一步实验证实Cholesin通过GPR146结合，从而抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，下调肝细胞中srebp2控制的胆固醇合成。
考虑到cholesin对降低胆固醇基因表达的作用，研究者探究了单独使用cholesin或与瑞舒伐他汀（Ros）联合使用对Ldlr-/-小鼠血脂和脉粥样硬化的改善效果。结果表明Ros治疗降低了胆固醇合成和动脉粥样硬化病变，但导致胆甾醇基因表达上调。有趣的是，Cholesin和Ros联合治疗减轻了Ros单独诱导的胆固醇合成的代偿性增加，从而对血浆TC水平和动脉粥样硬化病变有更明显的抑制作用。此外，研究结果还显示Cholesin和Ros联合治疗可减少体重增加，降低甘油三酯（TG）水平，降低肝脂质积累，减少炎症反应。因此，Cholesin单独或联合他汀类使用对高胆固醇血症和动脉粥样硬化都具有明显的保护作用。
Cholesin可以预防高胆固醇血症和动脉粥样硬化
综上，该研究首次发现了肠道激素Cholesin（肠抑脂素），并证明了Cholesin通过与GPR146结合，抑制肝脏中的PKA-ERK1/2信号，从而抑制肝脏中srebp2控制的胆固醇合成，为动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗提供了新策略。
肠道来源的Cholesin抑制肝脏胆固醇合成
文章中用到的小鼠资源
